Hepcinat mit Hepatitis C Sofosbuvir

Medikamente mit Sofosbuvir werden zu therapeutischen Zwecken in der chronischen Form von Hepatitis C verschrieben. Die Hauptkomponente hat Kontraindikationen, so dass es wichtig ist, sich vor der Einnahme mit den Gebrauchsanweisungen vertraut zu machen. Das Tool kann sowohl in der Apotheke als auch über Distributoren erworben werden. Laut den Bewertungen ist der Preis auf spezialisierten Websites niedriger als im Einzelhandel.

Sofosbuvir - die Basis der antiviralen Therapie bei Hepatitis C

Sofosbuvir ist der Hauptwirkstoff der komplexen Therapie bei Hepatitis C. Im Vergleich zu Analoga hat es weniger Nebenwirkungen. Gewöhnlich in Kombination mit anderen antiviralen Immunmodulatoren verschrieben:

  • dank der Kombination mit Ledipasvir wurde es möglich, Virushepatitis des ersten Genotyps ohne die Verwendung von Alpha-Interferon zu behandeln;
  • in Kombination mit Ribavirin wirkt es effektiv auf das Virus des 2., 3. Genotyps;
  • Bei einer Infektion mit dem Genotyp 4 wird eine Dreifachtherapie zusammen mit Ribavirin, Interferon-Alpha-Injektionen, verschrieben.

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Sofosbuvir ist ein Inhibitor der NS5B-RNA-Polymerase, hemmt die Vermehrung (Replikation) von viralen Zellen.

Preis und wo man Sofosbuvir kauft

Einzelhandelsapotheken in Moskau legen in der Regel einen höheren Preis für das Medikament fest, und es ist profitabel, Sofosbuvir zu geringeren Kosten zu kaufen, und die offizielle Website des Herstellers bietet eine hundertprozentige Originalität.

Ein wirksames Heilmittel gegen Hepatitis C mit Sofosbuvir Hepcinat wurde kürzlich für Kunden in Russland verfügbar. Diese Marke produziert ein Analogon basierend auf der gleichen aktiven Komponente. Generic wird in Indien mit der neuesten Technologie hergestellt. Hohe Qualität des Produkts wird mit Hilfe moderner pharmazeutischer Ausrüstung sichergestellt.

Die offizielle Website der Marke bietet die Möglichkeit:

  • Pillen zu einem erschwinglichen Preis bestellen;
  • Kaufen Sie ein 100% Original-Medikament;
  • arrangieren Lieferung in jedes Land, Region;
  • einen Kauf ohne Zwischenhändler tätigen;
  • Lesen Sie die Gebrauchsanweisung.

Die Wirksamkeit der Arzneimittelexposition ist nur mit dem vollen Behandlungsverlauf gewährleistet. Die Verwendung von Komplexen, die den Wirkstoff Sofosbuvir enthalten, ist eine notwendige, aber kostspielige therapeutische Maßnahme.

Eine alternative Lösung ist die Einnahme von Generika.

Indiens wichtigster Hersteller, NATCO PHARMA LIMITED, führt im Gegensatz zu ägyptischen und chinesischen Pharmaunternehmen erschwinglichere und lizenzierte Arzneimittel mit ähnlicher Zusammensetzung und ähnlichem Wirkmechanismus auf dem Pharmamarkt ein.

Wie viel ist Sofosbuvir?

Die Kosten für eine Packung Sofosbuvir betragen etwa 600 Jahre. E. Sofosbuvir im generischen - bis zu 15 Tausend Rubel. Beim Kauf von 3 oder mehr Paketen ein Rabatt.

Bei Patienten, bei denen F1-F3 diagnostiziert wurde, beträgt die gesamte Behandlungsdauer 90 Tage (mindestens 3 Dosen des Arzneimittels bei einer Dosierung von 400 mg), mit F4-180 - 6-7 Dosen. Mit der Unwirksamkeit des vorherigen Schemas beträgt die Dauer der wiederholten Therapie sechs Monate.

Wie viel kostet Hepcinat-LP:

  • Moskau - 15.000 Rubel.
  • St. Petersburg - 15.000 Rubel.
  • Chabarowsk - 15.000 Rubel.
  • Jekaterinburg - 15.000 Rubel.
  • Ukraine, Kiew - 6420 UAH.
  • Dnipropetrowsk - 6420 UAH.
  • Minsk - 490 Weiß. Rubel.
  • Almaty - 80,900 Tenge.

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Ärzte Bewertungen

Laut zahlreichen Bewertungen von Ärzten, die Hepatitis behandeln, gilt Sofosbuvir als eines der besten und wirksamsten Medikamente zur Heilung der Krankheit.

Trotz der hohen Wirksamkeit der Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir - Inhibitoren bzw. NS5B und NS5A haben sie schwerwiegende Nebenwirkungen. Und wenn die erste Komponente durch ihre minimale Anzahl unterschieden wird, dann muss mit der zweiten sehr vorsichtig sein. Die Droge Indische Produktion Helcinat ist die sicherste und gleichzeitig wirksamste unter den übrigen. Es sollte angemerkt werden, dass die Wirksamkeit der Therapie weitgehend von der Richtigkeit der gewählten Medikation abhängt.

Eduard Vladimirovich, Hepatologe (Therapeut)

Ich stimme den Meinungen von Spezialisten zu, die Sofosbuvir an Patienten mit einer Hepatitis-C-Diagnose verschreiben. Das Tool blockiert den Mechanismus der Ausbreitung des Virus. Bei regelmäßiger Anwendung in einer Dosis von 400 mg werden Verbesserungen des klinischen Bildes in der ersten Woche nach Beginn der Verabreichung beobachtet.

Igor Dmitrijewitsch, Facharzt für Viruskrankheiten

Patientenberichte über Sofobuvir

Jeder, der diese Krankheit erlebt hat, kann im Themenforum Hepatitis C Informationen von Interesse und echtes Feedback von Patienten mit ähnlicher Diagnose finden.

Als ich das Urteil der Ärzte hörte, geriet ich in Panik. Nach einer Weile habe ich mehrere Leute im Internet gefunden, die mit der gleichen Krankheit krank sind, sich mitgeteilt, etwas beruhigt haben. Ich lese viel zu diesem Thema. Ein erfahrener Hepatologe verordnete mir die Behandlung mit Sofosbuvir mit Ledipasvir. Einen Monat später, erneut getestet. Die Leistung hat sich verbessert. Sie erhielt weitere 2 Monate. Bei der Kontrolluntersuchung stellte sich heraus, dass ich gesund bin. Danke, dass Sie kluge Ärzte und erschwingliche Medikamente wie Hepcinat haben.

Karina, 32 Jahre alt, Nowosibirsk

Hepatitis ist eine Krankheit, die eine Person langsam tötet. Darüber habe ich leider durch mein eigenes Beispiel erfahren. Im Verlauf seiner Behandlung sprach er unglücklich mit seinen Brüdern. Ich diskutierte die Preise für antivirale Medikamente und war froh, dass mein Arzt ein Medikament für mich zu einem vernünftigen Preis ausgewählt hatte. Generika Hepcinat bekannte Arzneimittel sind viel billiger als die beworbenen Pillen. Antivirale Therapie ist teuer, aber das Leben ist unbezahlbar.

Gennady, 47 Jahre alt, St. Petersburg

Berichte, die von verschiedenen Genotypen der Hepatitis geheilt wurden, behaupten, dass die indischen Gegenstücke antiviraler Medikamente das beste Preis-Leistungs-Verhältnis haben.

Gebrauchsanweisung Sofosbuvir

Sofosbuvir ist ein starker Wirkstoff, der Kontraindikationen und eine andere Zusammensetzung hat, so dass die Einnahme ausschließlich auf Anweisung des behandelnden Arztes unter strikter Einhaltung der Gebrauchsanweisung erfolgt.

Abhängig von der Klassifizierung des Virus wird Hepcinat Sofosbuvir kombiniert mit:

Die Behandlung erfolgt nach einem individuell gewählten Schema, abhängig von:

  • viraler Genotyp;
  • Vorhandensein von Begleitpathologien;
  • zuvor verwendete Drogen.

In der Verpackung jeder Droge gibt es eine Anleitung in Russisch, wo es alle Informationen bezüglich der Merkmale der Anwendung gibt. Das Standard-Regime ist eine tägliche Einnahme von 400 mg Tabletten zu den Mahlzeiten. Es wird empfohlen, es mit sauberem Wasser zu trinken.

Es ist verboten, während der Schwangerschaft Medikamente gegen Hepatitis einzunehmen.

Kontraindikationen

Sofosbuvir ist ein potentes Medikament, das Tausenden von Menschen hilft, Hepatitis zu überwinden. Bisher wurden jedoch keine Studien durchgeführt, die die Wirkung der Substanz auf den Körper von Kindern, Schwangeren und Frauen während der Laktation untersuchen. Verbot der gleichzeitigen Verwendung von Geldern mit Alkohol. Es wird auch nicht empfohlen, die Rezeption mit Telaprevir, Boseprevir, zu kombinieren.

Wichtigste Kontraindikationen:

  • Kinder unter 18 Jahren;
  • Schwangerschaft;
  • Stillen.

Vor Beginn der Therapie ist es oft notwendig, zusätzliche Untersuchungen durchzuführen, um den Zustand einzelner Organe und innerer Systeme zu überprüfen.

Nebenwirkungen

Sofosbuvir ist eines der sichersten Arzneimittel mit nachgewiesener therapeutischer Wirksamkeit. Dies kann durch die Statistik der Erholung nach der Zulassung beurteilt werden. Der Unterschied ist, dass die Substanz selbst in der Regel eine Nebenwirkung hat. Verschlechterung des Wohlbefindens führen andere Komponenten, die in Kombination mit ihm enthalten sind.

Folgende Nebenwirkungen können bei einer medikamentösen Therapie auftreten:

  • Migräne;
  • Schläfrigkeit;
  • unmotivierte Müdigkeit.

Wie man eine Fälschung unterscheidet

Aufgrund der Nachfrage aufgrund der hohen Prävalenz der Krankheit wurde Sofosbuvir oft gefälscht. Skrupellose Händler unter dem Deckmantel von Drogen verkaufen minderwertige Produkte, deren Wirksamkeit mit der Wirkung eines Placebos verglichen werden kann. Um Nachahmungen zu vermeiden, die gesundheitsschädlich sein können, ist es erforderlich, das Vorhandensein von Unterscheidungsmerkmalen auf der Verpackung nachzuweisen. Hepcinat hat:

  1. Strukturierter Druck auf der Vorderseite der Box, spürbar bei Berührung.
  2. Ein spezieller digitaler Code, neben dem die Information über das Herstellungsdatum, das Verfallsdatum, die Chargennummer (die Daten auf der Box und der Bank müssen vollständig identisch sein).
  3. Folienversiegelter Hals mit einem Schutzetikett.
  4. Ein holografisches Markenbild des Logos mit dem Namen des Herstellers NATCO, wenn der Blickwinkel auf HEPCINAT geändert wird.
  5. Hologrammaufkleber auf der äußeren Verpackung, die vor dem Öffnen schützen.

Wenn Sie auf die oben genannten Zeichen achten, können Sie das Original leicht von gefälschten Produkten unterscheiden.

Hinweise und Wirksamkeit der Anwendung

Das Medikament Sofosbuvir wird als Hauptbestandteil einer umfassenden antiviralen Therapie bei chronischer Hepatitis C verschrieben. Die Wirksamkeit der Behandlung eines Virus der Genotypen 1, 2, 3, 4 wurde nachgewiesen.

Die Vorteile der Verwendung eines NS5B-RNA-Polymerase-Inhibitors umfassen:

  • die Möglichkeit, diese Diagnose bei Patienten mit positivem HIV-Status zu behandeln;
  • Reduzierung der Dauer des Drogenkonsums;
  • hohe virologische Resistenzraten.

Um in der antiviralen Therapie erfolgreich zu sein, müssen Sie den ursprünglichen Komplex kaufen, befolgen Sie streng das Regime, folgen Sie medizinischen Empfehlungen.

Zusammensetzung und pharmakologische Eigenschaften

Das Original Hepcinat, das in Indien produziert wird, enthält Anweisungen mit einer detaillierten Beschreibung des Medikaments. Die Zusammensetzung des antiviralen Medikaments umfasst:

  • Sofosbuvir Wirkstoff - 400 mg;
  • Hilfskomponenten.

Die Tablette hat einen bitteren Geschmack.

Die Basis der Behandlung ist die Blockierung der für die Replikation viraler Zellen notwendigen Polymerase. Dank des deprimierenden Mechanismus gelingt es, den Hepatitis-Virus zu zerstören.

Analoge

Sofosbuvir ist ein hochwertiges Generikum von Sovaldi. Antivirale Mittel wurden vor einigen Jahren in Russland verfügbar. Der beste Preis Hepcinat erhältlich von den offiziellen Vertretern des Herstellers. Es gibt Analoga, die im Kampf gegen Hepatitis weit verbreitet sind:

Jeder Komplex ist mit verschiedenen viralen Genotypen wirksam.

Sofosbuvir - Anweisungen für die Verwendung, Bewertungen, Analoga und Formen der Freisetzung (Sovaldi 400 mg Tabletten) Medikamente zur Behandlung von Hepatitis C Genotyp 1, 2, 3 und 4 bei Erwachsenen, Kindern und während der Schwangerschaft. Zusammensetzung, Preis und Aussichten für den Eintritt in den russischen Markt

In diesem Artikel können Sie die Gebrauchsanweisung für das Medikament Sofosbuvir lesen. Präsentiert Bewertungen von Besuchern der Website - Verbraucher dieses Medikaments, sowie die Meinungen von Ärzten von Spezialisten über die Verwendung von Sofosbuvir (Sovaldi) in ihrer Praxis. Eine große Bitte, Ihr Feedback zu der Droge aktiver zu geben: Die Medizin half oder half nicht, die Krankheit loszuwerden, welche Komplikationen und Nebenwirkungen beobachtet wurden, die vom Hersteller in der Anmerkung möglicherweise nicht angegeben wurden. Analoge von Sofosbuvir in Gegenwart von verfügbaren Strukturanaloga. Anwendung zur Behandlung von Hepatitis C Genotyp 1, 2, 3 und 4 bei Erwachsenen, Kindern sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit. Zusammensetzung, Kosten und Aussichten für den Eintritt des Medikaments in den russischen Markt.

Sofosbuvir (Sofosbuvir) ist ein Nukleotid-Analogon, das in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung von Hepatitis C eingesetzt wird. Auf dem Weltmarkt seit 2013. Im Vergleich zu anderen Medikamenten zeigte Sofosbuvir eine höhere Wirksamkeit, weniger Nebenwirkungen und 2-4 mal kürzere Dauer Therapie. Sofosbuvir eliminiert die Verwendung von Interferon alfa - einem antiviralen Medikament mit einer Reihe von Nebenwirkungen, das Hauptelement in der Behandlung von Hepatitis C in vielen Ländern, einschließlich Russland.

Sofosbuvir hemmt RNA-Polymerasen, die vom Hepatitis-C-Virus verwendet werden, um seine eigene RNA zu kopieren. Sofosbuvir wird von Gilead hergestellt.

Art und Dauer der Zulassung

  • Wegen des bitteren Geschmacks sollte die Pille ohne zu kauen geschluckt und nicht in Stücke geteilt werden. Zu den Mahlzeiten einnehmen.
  • Wenn innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme des Medikaments Erbrechen auftritt, sollte eine zusätzliche Pille eingenommen werden. Bei Erbrechen nach 2 Stunden ist keine zusätzliche Pille erforderlich.
  • Wenn das Medikament verpasst wird, wenn Sie in weniger als 18 Stunden zu spät kommen, müssen Sie die vergessene Pille nehmen. Die nächste Pille wird zur gewohnten Zeit eingenommen. Wenn es mehr als 18 Stunden zu spät ist, nehmen sie die nächste Pille zur gewohnten Zeit.

Mit der vollständigen Abschaffung eines der Medikamente in Kombination mit der Einnahme sollte eingenommen werden und Sofosbuvir einnehmen.

EASL 2017 Empfehlungen für die HCV-Therapie

Nebenwirkungen

  • Schlaflosigkeit;
  • Kopfschmerzen;
  • Migräne;
  • verringerter Appetit;
  • Krämpfe;
  • Schwindel;
  • Übelkeit, Erbrechen;
  • Durchfall, Verstopfung;
  • trockener Mund;
  • Müdigkeit;
  • Depression;
  • Reizbarkeit;
  • Anämie, Neutropenie, Abnahme der Anzahl von Lymphozyten und Blutplättchen;
  • Hautausschläge;
  • Pruritus;
  • Ausschlag;
  • Gelenkschmerzen;
  • Myalgie;
  • Schüttelfrost;
  • Fieber;
  • husten;
  • Rhinopharyngitis;
  • Sehbehinderung;
  • Haarausfall;
  • trockene Haut;
  • Brustschmerzen;
  • Asthenie.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen das Medikament und seine Komponenten.

Vorsicht ist bei Frauen im gebärfähigen Alter angebracht.

Verwenden Sie während der Schwangerschaft und Stillzeit

Vorsicht ist bei Frauen im gebärfähigen Alter angebracht. Bei der Anwendung von Sovaldi (Sofosbuvir) in Kombination mit Ribavirin und Interferon alfa ist eine Schwangerschaft unerwünscht. Vermeiden Sie die Verwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft und Stillzeit. Es gibt keine Daten über die Wirkung des Medikaments auf die Reproduktion.

Verwenden Sie bei Kindern

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Einnahme von Sofosbuvir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht vor.

Spezielle Anweisungen

Der Preis von Sofosbuvir in den Vereinigten Staaten nach verschiedenen Quellen reicht von $ 84.000 bis $ 168.000 pro Kurs, in Großbritannien £ 35.000 für einen 12-Wochen-Kurs. Im September 2014 kündigte Gilead an, dass es Produktionslizenzen für 91 Entwicklungsländer vergeben würde. Die geschätzten Kosten für Sofosbuvir in Indien oder China werden auf 300 USD pro Kurs geschätzt.

Ende 2015 bereitet sich Sofosbuvir auf die Registrierung in Russland vor. Sie sollten auf das Erscheinen dieses Medikaments in unserem Markt in absehbarer Zukunft zählen. Vielleicht wird das Medikament zu dieser Zeit (aufgrund der Verteilung von Generika) angemessene Behandlungskosten für unsere Patienten haben, einschließlich durch kostenlose Hilfsprogramme.

Das Medikament ist in der WHO-Liste der wichtigsten Medikamente enthalten.

Drogenwechselwirkung

Die Anwendung mit anderen antiviralen Arzneimitteln ist nur zulässig, wenn die verfügbaren Daten die möglichen Risiken überwiegen. Nicht empfohlene gemeinsame Aufnahme von Sofosbuvir und Telaprevir oder Boceprevir. Nicht empfohlen in Verbindung mit Medikamenten, die starke Induktoren von Glykoproteinen im Darm sind (Rifamycin, Jäger, Carbamazin und Phenytoin).

Analoga des Medikaments Sofosbuvir

Strukturelle Analoga des Wirkstoffes:

  • Viropack (MPI Viropack) (Ägypten);
  • Grateziano (Ägypten);
  • Hepcinat (Indien);
  • Hopetavir (Bangladesch).

Analoga zum therapeutischen Effekt (Mittel zur Behandlung der chronischen Hepatitis C):

  • Algeron;
  • Altevir;
  • Alfarona;
  • Asunaprevir;
  • Daclatasvir;
  • Ingaron;
  • Intron A;
  • Liferon;
  • Ledipasvir;
  • Molixan;
  • Neovir;
  • Pegasys;
  • Peginterferon;
  • PegIntron;
  • Realdiron;
  • Reaferon EU;
  • Rebetol;
  • Meduns Ribavirin;
  • Ribamidil;
  • Roferon A;
  • Sovriad;
  • Ferrovir;
  • Cycloferon.

Sofosbuvir - offizielle Gebrauchsanweisung in Russisch

Nur für Hepatologen.

Sofosbuvir (Sofosbuvir) Tabletten 400 mg

Sofovir

Internationaler nicht-proprietärer Name

Zusammensetzung

Sofosbuvir (Sofosbuvir) Tabletten 400 mg

1 Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.

Liste der sonstigen Bestandteile

Tabletten werden mit folgenden inerten Substanzen beschichtet: mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Croscarmellose-Natrium, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol / Macrogol, Talkum und gelber Farbstoff Nr. 6 für die Chemie- und Lebensmittelindustrie / Aluminiumlack auf die Basis der gelben Sonnenuntergangsonnenfärbung.

Dosierungsform

Hinweise für den Einsatz

Sofosbuvir (Sofosbuvir) ist ein Nukleotid-Analogon des NS5B-RNA-Polymerase-Inhibitors des Hepatitis-C-Virus (HCV). Im Rahmen der antiviralen Therapie wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) eingesetzt.

  • Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde während der Studie von Teilnehmern mit Hepatitis C 1, 2, 3 und 4 Genotypen (einschließlich bei Patienten mit Leberzellkarzinom, die die Milan-Kriterien erfüllten, Lebertransplantation oder in Kombination mit HCV-Infektion) AIDS-1 (siehe Abschnitte "Dosierung und Anwendung" und "Spezielle Kategorien von Patienten").
  • Beim Beginn der Behandlung mit Sofosbuvir sollten folgende Punkte berücksichtigt werden:
  • Bei der Behandlung von CHC wird eine Monotherapie mit Sofosbuvir nicht empfohlen.
  • Das Schema und die Dauer der Behandlung werden in Abhängigkeit vom Genotyp des Virus und der Kategorie des Patienten bestimmt (siehe "Dosierung und Verabreichung").
  • Die Wirksamkeit der Behandlung hängt von den grundlegenden Eigenschaften des Virus und des Wirts ab (siehe "Spezielle Kategorien von Patienten").

Dosierung und Verabreichung. Empfohlene Dosierung für Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Sofosbuvir beträgt einmal täglich 400 mg Tablette, unabhängig von der Mahlzeit (siehe Klinische Pharmakologie).

Zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C sollte Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder pegyliertem Interferon und Ribavirin eingenommen werden. Empfehlungen zum Schema und zur Dauer der Kombinationstherapie mit Sofosbuvir, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1. Empfehlungen zum Muster und zur Dauer der Kombinationstherapie mit Sofosbuvir zur HCV-Monoinfektion und Koinfektion mit HCV / HIV-1

a. Empfohlene Dosierungen für CHC 1 oder 4 Genotypen finden Sie in der Gebrauchsanweisung für Peginterferon alfa.

b. Die Dosierung von Ribavirin wird in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten (und des Patienten) bestimmt

a. Diese Tabelle ist nicht erschöpfend.

b. ↓ - Abnahme der Konzentration.

Die Medikamente kombiniert mit Sofosbuvir ohne klinisch signifikante Folgen

Zusätzlich zu den in Tabelle 3 aufgeführten Arzneimitteln wurde in den klinischen Studien die Wechselwirkung von Sofosbuvir mit folgenden Arzneimitteln, die keine Dosisanpassung erfordern (siehe "Klinische Pharmakologie"), untersucht: Cyclosporin, Darunavir / Ritonavir, Efavirenz, Emtricitabin, Methadon, orale Kontrazeptiva, Raltegravir. Rilpivirin, Tacrolimus oder Tenofovirdisoproxilfumarat.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die während klinischer Studien festgestellt wurden

Sofosbuvir (Sofosbuvir) sollte in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa / Ribavirin eingenommen werden. Nebenwirkungen, die durch die Einnahme von Peginterferon alpha und Ribavirin verursacht werden, sind den entsprechenden Abschnitten der Gebrauchsanweisung zu entnehmen.

Da klinische Studien unter einer Vielzahl von Bedingungen durchgeführt wurden, können Nebenwirkungen, die während solcher Studien beobachtet wurden, nicht direkt mit der Häufigkeit ähnlicher Ereignisse während der Versuche mit einem anderen Arzneimittel verglichen werden. Darüber hinaus spiegeln diese Zahlen möglicherweise nicht die tatsächliche Situation wider.

Die Sicherheitsbewertung von Sofosbuvir basiert auf gepoolten Daten einer dritten Phase von kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit 650 Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin (RBV) einnahmen; 98 Personen, die 16 Wochen lang Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin einnahmen; 250 Personen, die 24 Wochen lang Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin einnahmen; 327 Personen, die 12 Wochen lang Sofosbuvir in Kombination mit Peg-Interferon (Peg-IFN) und Ribavirin einnahmen; 243 Personen nahmen 24 Wochen lang Peginterferon alfa und Ribavirin ein und 71 Wochen lang nahmen sie Placebo (PBO) ein.

Der Anteil der Patienten, die ständig aufgrund von Nebenwirkungen mit der Einnahme von Medikamenten aufhörten, betrug: 4% der Patienten, die Placebo erhielten; 1% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin erhielten; Bei keinem der Teilnehmer in der Gruppe, die 12 Wochen lang Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten, wurde 2,5 × VGN beobachtet. Sie wurde bei 1%, 3% und 3% der Patienten, die Peginterferon alpha und Ribavirin über 24 Wochen lang einnahmen, Sofosbuvir beobachtet und Ribavirin für 12 Wochen und Sofosbuvir und Ribavirin für jeweils 24 Wochen. Die höchste Bilirubinmenge wurde in den ersten zwei Wochen der Behandlung beobachtet, danach nahm sie allmählich ab und normalisierte sich in der vierten Woche nach der Behandlung wieder. Eine Erhöhung des Bilirubinspiegels war nicht mit einer Erhöhung des Transaminasenspiegels verbunden.

Kreatinkinase-Anstieg

Die Kreatinkinase-Spiegel wurden während der Studien FISSION und NEUTRINO untersucht. Einzelne Fälle von asymptomatischen Erhöhungen der Kreatinkinase ≥10 × VGN wurden bei weniger als 1%, 1% und 2% der Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin über 24 Wochen, Sofosbuvir, Peginterferon alpha und Ribavirin über 12 Wochen und Sofosbuvir während der Behandlung mit Ribavirin einnahmen, beobachtet 12 Wochen jeweils.

Lipase-Erhöhung

Einzelne Fälle einer asymptomatischen Erhöhung der Lipasespiegel> 3 × VGN wurden bei weniger als 1%, 2%, 2% und 2% der Patienten über 12 Wochen mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin, 12 Wochen lang mit Sofosbuvir und Ribavirin, Sofosbuvir und Ribavirin beobachtet für 24 Wochen und Peginterferon alfa und Ribavirin für jeweils 24 Wochen.

Erleben Sie die Anwendung nach der Registrierung

Bei der Nachregistrierung von Sofosbuvir wurden die folgenden unerwünschten Reaktionen festgestellt.

Da diese Daten auf freiwilliger Basis von einer Population einer nicht spezifizierten Größe erhalten wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit realistisch einzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen der Herztätigkeit. Bei Patienten, die Sofosbuvir in Kombination mit einem anderen antiviralen Arzneimittel mit direkter Wirkung gegen HCV während der Amiodaron-Behandlung einnahmen, wurde eine schwere symptomatische Bradykardie beobachtet (siehe Abschnitte "Vorsichtsmaßnahmen und Vorsichtsmaßnahmen", "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Überdosierung

Die größte dokumentierte Dosis war eine einzelne supertherapeutische Dosis Sofosbuvir (1200 mg), die 59 gesunden Probanden verabreicht wurde. Während der Einnahme dieser Dosis wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet, und alle identifizierten waren in Häufigkeit und Schwere ähnlich denen, die bei Patienten der Placebo und Sofosbuvir-Gruppen (400 mg) beobachtet wurden. Die Auswirkungen der Verabreichung höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Sofosbuvir. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf rechtzeitige Anzeichen von Intoxikationen überwacht werden. Die Behandlung einer Sofosbuvir-Überdosierung umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Zustands des Patienten. Eine Hämodialysesitzung, die 4 Stunden dauerte, trug zur Entfernung von 18% der Dosis dieses Arzneimittels bei.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Sofosbuvir ist ein direkt wirkendes antivirales Medikament, das zur Bekämpfung des Hepatitis-C-Virus eingesetzt wird (siehe "Mikrobiologie").

Pharmakodynamik

Auswirkung auf EKG-Messwerte

Die Wirkung der Einnahme von 400 und 1.200 mg auf das angepasste QT-Intervall wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Querschnitt-QT-Studie aus vier Stadien (Einzeldosis) mit 59 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis, die dreimal höher ist als das empfohlene Maximum, verursacht Sofosbuvir keinen klinisch signifikanten Anstieg des eingestellten QT-Intervalls.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und GS-331007 (sein Hauptmetabolit im systemischen Kreislauf) wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen und an Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Das Arzneimittel wurde nach oraler Verabreichung resorbiert. Unabhängig von der Dosis wurde die höchste Konzentration von Sofosbuvir im Blutplasma etwa 0,5 bis 2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels beobachtet. Die maximale Konzentration von GS-331007 im Plasma wurde 2-4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels beobachtet. Nach den Ergebnissen einer populationsbasierten Analyse von pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Genotypen 1-6 von HCV, die gleichzeitig Ribavirin (in Kombination mit pegyliertem Interferon oder ohne) nahmen, betrugen die mittleren AUC0-24-Werte im Gleichgewicht 969 ng * h / ml (Sofosbuvir, 838 Teilnehmer). und 6790 ng * h / ml (GS-331007, 1695 Teilnehmer). Bei 272 gesunden Probanden, die nur Sofosbuvir einnahmen, war der Wert von AUC0-24 (Sofosbuvir) um 60% und AUC0-24 GS-331007 um 39% niedriger als bei Teilnehmern mit HCV. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 ist nahezu proportional zur Größe der Dosis im Bereich von 200-1.200 mg.

Im Vergleich zum Fasten verlangsamte die Einnahme einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten, fettreichen Diät die Resorptionsrate von Sofosbuvir. Die Vollständigkeit der Resorption von Sofosbuvir erhöhte sich um etwa das 1,8-fache, mit einem leichten Effekt auf Сmax Cmax oder AUC0-inf von Sofosbuvir. Das Essen einer fettreichen Diät hatte keinen Einfluss auf die Exposition des Metaboliten GS-331007. So muss Sofosbuvir nicht zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Etwa 61-65% von Sofosbuvir binden an Plasmaproteine. Der Bindungsindex hängt nicht von der Konzentration des Arzneimittels im Bereich von 1-20 ug / ml ab. Die Bindung von GS-331007 an menschliche Plasmaproteine ​​ist minimal. Nach einer Einzeldosis von 400 mg [14C] -osofosbuvir bei gesunden Probanden betrug das Verhältnis von 14C im Blut / Plasma etwa 0,7.

Sofosbuvir wird in der Leber weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Triphosphat-Nukleosid-Analogon (GS-461203) metabolisiert. Der metabolische Aktivierungsweg umfasst die sequentielle Hydrolyse des Carbonsäureestermoleküls mit Cathepsin A (CatA) oder Carboxylesterase 1 (CES1) und die Spaltung des Phosphoramidat-Nukleotid-Bindungsproteins 1 mit Histidin-Triaden (HINT1), gefolgt von Phosphorylierung durch Pyrimidinnukleotid-Biosynthese. Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosidmetaboliten GS-331007, der nicht vollständig rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV aufweist.

Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C] -osofosbuvir betrug die systemische Exposition von Sofosbuvir und GS-331007 etwa 4% bzw.> 90% der systemischen Exposition der Arzneimittelderivate (die Summe der AUC von Sofosbuvir und seiner Metaboliten, korrigiert um das Molekulargewicht).

Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C] -Sofosbuvir betrug die mittlere Gesamtclearance der radioaktiven Dosis mehr als 92%, wobei etwa 80%, 14% und 2,5% über die Nieren, den Darm und die Lunge ausgeschieden wurden. Der größte Teil der von den Nieren ausgeschiedenen Sofosbuvir-Dosis war ein inaktiver Metabolit (GS-331007) (78%), während 3,5% als Sofosbuvir eliminiert wurden. Diese Daten legen nahe, dass die renale Clearance der Hauptweg der Eliminierung von GS331007 ist. Der durchschnittliche T1 / 2 von Sofosbuvir und GS-331007 beträgt 0,4 bzw. 27 h.

Spezielle Patientenkategorien

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV hat die Rasse des Patienten keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Wirkung von Sofosbuvir und GS-331007.

Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007.

Die Pharmakokinetik von Sofosvubira bei Kindern wurde nicht untersucht (siehe "Spezielle Patientengruppen").

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV zeigte das Alter im untersuchten Altersbereich (19-75 Jahre) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Wirkung von Sofosbuvir und GS-331007 (siehe "Besondere Patientengruppen").

Patienten mit Nierenversagen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir wurden bei Patienten untersucht, die nicht mit HCV infiziert waren, schwache (RSFR ≥ 50 und 80 ml / min / 1,73 m2), mit schwachem, mittelschwerem und schwerem Nierenversagen AUC0-inf Sofosbuvir hatten 61%, 107% und 171 % mehr und der GS-331007 - 55%, 88% bzw. 451% mehr. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, Teilnehmer mit ESRD-Werte AUC0-inf Sofosbuvir und GS-331007 bei der Einnahme von Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse um 28% und 1280% mehr, und wenn 1 Stunde nach diesem Verfahren genommen - um 60 % bzw. 2070% mehr. Eine 4-stündige Hämodialyse-Sitzung trug zur Entfernung von etwa 18% der Dosis dieses Arzneimittels bei. Bei schwacher oder mittelschwerer Niereninsuffizienz fehlt die Notwendigkeit einer Dosiskorrektur von Sofosvubira. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD wurde nicht nachgewiesen. Für diese Kategorie von Patienten gibt es keine Empfehlungen zur Dosierung (siehe Abschnitte "Dosierung und Anwendung" und "Spezielle Kategorien von Patienten").

Patienten mit Leberversagen

Die pharmakokinetischen Parameter von Sofosbuvir wurden in einer 7-tägigen Studie an Patienten mit HCV gegen mittelschwere und schwere Leberinsuffizienz untersucht, die 400 mg Sofosbuvir erhielten (Klassen B und C nach Child-Pugh). Im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion sind bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz die AUC0-24-Sofosbuvir-Werte um 126% bzw. 143% und die AUC0-24-GS-331007 um 18% bzw. 9% höher. Gemäß einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse von HCV-Patienten hat das Vorliegen einer Zirrhose keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Wirkung von Sofosbuvir und GS-331 007. Bei leichtem, mittelschwerem oder schwerem Leberversagen muss die Dosis von Sofosbuvir nicht angepasst werden (siehe "Spezielle Patientengruppen").

Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen

Die Wirkung von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln auf die Wirkung von Sofosbuvir und GS-331007, siehe Tabelle 6. Die Wirkung von Sofosbuvir auf die Wirkung von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln, siehe Tabelle 7 (siehe "Arzneimittelwechselwirkungen").

Tabelle 6. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und GS-331007 (dem Hauptmetaboliten im systemischen Kreislauf) bei gleichzeitig verabreichten Medikamenten;

ND - keine Daten / nicht anwendbar.

a. Alle Studien zur Arzneimittelwechselwirkung wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

b. Der Vergleich erfolgt nach den Ergebnissen der Studie mit "historischer Kontrolle".

in Genommen als Teil der Droge "Atripla."

Es gab keine Veränderungen in den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und GS-331007 während der Einnahme von Raltegravir.

Table 7. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: die Wirkung von Sofosbuvir auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Ethinylestradiol (0,025, 1 Mal pro Tag)

ND - keine Daten / nicht anwendbar.

a. Alle Studien zur Arzneimittelwechselwirkung wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

b. Genommen als Teil der Droge "Atripla."

Sofosbuvir beeinflusst die pharmakokinetischen Eigenschaften solcher Begleitmedikationen wie Ciclosporin, Darunavir / Ritonavir, Efavirenz, Emtricitabin, Methadon und Rilpivirin nicht.

Mikrobiologie

Sofosbuvir ist ein Inhibitor der RNA-abhängigen Polymerase des Hepatitis-C-Virus NS5B, der für die Virusreplikation notwendig ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das während des intrazellulären Metabolismus ein pharmakologisch aktives Triphosphat (GS-461203), ein Analogon von Uridin, bildet, das unter Verwendung von NS5B-Polymerase in HCV-RNA insertiert wird und als Kettenterminator wirkt.

In einer biochemischen Analyse inhibierte GS-461203 die Polymerase-Aktivität von HCV-rekombinanten NS5B-Protein-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit IC50-Werten im Bereich von 0,7 bis 2,6 & mgr; M. GS-461203 ist kein Inhibitor menschlicher DNA- und RNA-Polymerasen und mitochondrialer RNA-Polymerase.

Im HCV-Replikon-Assay variierten die EC50-Werte von Sofosbuvir gegen Volllängen-Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a und die chimären Replikons 1b, die die NS5B-Genotypen 2b, 5a oder 6a codieren, zwischen 0,014-0,11 μM. Der EC50-Wert von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen in klinischen Stämmen codieren, betrug 0,062 μM für Genotyp 1a (Bereich 0,029-0,128 μM; N = 67), 0,102 μM für Genotyp 1b (Bereich 0,045-0,170 μM; N = 29). 0,029 μM für Genotyp 2 (Bereich 0,014-0,081 μM; N = 15) und 0,081 μM für Genotyp 3a (Bereich 0,024-0,181 μM; N = 106). Bei der Analyse pathogener Viren betrugen die EC50-Werte von Sofosbuvir gegen die Genotypen 1a und 2a 0,03 bzw. 0,02 μM. Die Anwesenheit von 40% Humanserum beeinflußte nicht die Wirkung von Sofosbuvir gegen das Hepatitis-C-Virus.Eine Analyse der Verwendung von Sofosbuvir in Kombination mit Interferon-alphaoder Ribavirin ergab keinen antagonistischen Effekt der Verringerung der HCV-RNA-Spiegelin Replikonzellen.

Resistenz in der Zellkultur

HCV-Replicons mit reduzierter Suszeptibilität gegenüber Sofosbuvir wurden in Zellkultur vieler Genotypen (einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a) nachgewiesen. Die verringerte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war auf die primäre Mutation S282T in NS5B in den Replikonen aller untersuchten Genotypen zurückzuführen. In den Replikonen der Genotypen 2a, 5 und 6 trat zusammen mit der Mutation M289L die Mutation S282T auf. Die gerichtete Mutagenese von S282T in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2-18-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und zu einer Abnahme der replikativen Aktivität des Virus um 89-99% im Vergleich zu dem entsprechenden Wildtyp-Virus. In biochemischen Assays zeigte die rekombinante NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a, die die S282T-Mutation exprimieren, eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber GS-461203 im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-Polymerasen.

Resistenz in klinischen Studien

Im Rahmen einer kumulativen Analyse von 982 Teilnehmern, die Sofosbuvir in der 3. Forschungsphase einnahmen, wurden bei 224 Patienten Sequenzänderungen des NS5B im Vergleich zum Ausgangswert nach NU-Daten der neuen Generation (Analyse-Schwelle 1%) beobachtet.

In den Proben von Patienten mit dem Genotyp-3a-Virus in der 3. Phase der Studien wurden die behandlungsinduzierten Mutationen L159F (n = 6) und V321 A (n = 5) im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt. Bei Patienten mit den Mutationen L159F oder V321A wurden keine Veränderungen der phänotypischen Sensitivität gegenüber Sofosbuvir festgestellt. Die Mutation S282T, die in der 3. Phase der Studie eine Resistenz gegen Sofosbuvir verursacht, wurde bei keinem der Patienten durch die Methode der Tiefensequenzierung oder Populationssequenzierung bestimmt. Bei einem der Patienten mit dem Genotyp 2b-Virus wurde jedoch die S282T-Mutation festgestellt. 4 Wochen nach der Behandlung (Sofosbuvir-Monotherapie über 12 Wochen während der Phase 2 der Studie P7977-0523 [ELECTRON]) verschlechterte sich sein Zustand erneut. In der Belastung dieses Patienten nahm die Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir im Durchschnitt um das 13,5-fache ab. In diesem Fall wurde die S282T-Mutation bereits 12 Wochen nach Beendigung der Therapie nicht mit der Methode der Tiefensequenzierung bestimmt (der Schwellenwert liegt bei 1%).

In einer Studie an Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, die auf eine Lebertransplantation warteten, die Sofosbuvir und Ribavirin bis zu 48 Wochen lang eingenommen hatten, hatten viele Teilnehmer mit HCV-Genotypen 1a oder 2b und keiner virologischen Reaktion (erhöhte Virämie und Rezidiv) eine L159F-Mutation. Darüber hinaus ist das Vorhandensein von L159F- und / oder C316N-Mutationen im Ausgangsniveau auf eine Erhöhung der Virämie und des Rezidivs bei vielen Patienten mit HCV-Genotyp 1b nach der Transplantation zurückzuführen. Zusätzlich wurden die S282R- und L320F-Mutationen durch Tiefensequenzierung während der Behandlung bei einem Patienten mit HCV-Genotyp 1a mit einer partiellen Reaktion auf die Therapie bestimmt. Die klinische Bedeutung dieser Phänomene ist unbekannt.

HCV-Replicons, die die für die Resistenz gegen Sofosbuvir verantwortliche S282T-Mutation exprimieren, waren empfindlich gegenüber NS5A-Inhibitoren und Ribavirin. HCV-Replicons, die T390I- und F415Y-Mutationen exprimieren, die mit der Ribavirin-Aufnahme assoziiert sind, waren für Sofosbuvir anfällig. Sofosbuvir behielt seine Aktivität gegen Mutationen, die mit anderen direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen mit verschiedenen Wirkungsmechanismen assoziiert sind, wie Nicht-Nukleosid-NS5B-Polymeraseinhibitoren, NS3 / 4A-Proteaseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren.

LAGERUNG UND HANDHABUNG

An einem trockenen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

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Behälterverpackung: HDPE-Flaschen mit 7, 14, 28 und 84 Stück.

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Sofosbuvir (Sofosbuvir)

Inhalt

Russischer Name

Lateinischer Substanzname Sofosbuvir

Chemischer Name

Propan-2-yl (2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxopyrimidin-1-yl) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl ] Methoxyphenoxyphosphoryl] amino] propanoat

Bruttoformel

Pharmakologische Gruppe der Substanz Sofosbuvir

Nosologische Klassifikation (ICD-10)

Eigenschaften der Substanz Sofosbuvir

Nucleotid-pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen NS5B-RNA-Polymerase des Hepatitis-C-Virus

Das Molekulargewicht beträgt 529,45. Eine weiße oder weißliche feste kristalline Substanz mit einer Löslichkeit von ≥ 2 mg / ml im Bereich von pH 2 bis 7,7 bei 37 ° C, in Wasser leicht löslich.

Pharmakologie

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen NS5B-RNA-Polymerase des Hepatitis-C-Virus (HCV), der für die Virusreplikation benötigt wird. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das intrazellulär metabolisiert wird, um ein pharmakologisch aktives Uridintriphosphat-Analogon (GS-461203) zu bilden. Unter Verwendung von NS5B-Polymerase kann GS-461203 in die HCV-RNA-Kette, die sich im Aufbau befindet, inseriert werden und als ein Kettenterminator wirken. Dieser aktive Metabolit von Sofosbuvir (GS-461203) hemmte die Polymerase-Aktivität der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a in Konzentrationen, die 50% Hemmung verursachten (IC50), im Bereich von 0,7 bis 2,6 μmol. Der aktive Metabolit von Sofosbuvir (GS-461203) inhibiert keine humane DNA- und RNA-Polymerase und humane mitochondriale RNA-Polymerase.

In Studien mit HCV - Replikons wurden die effektiven Konzentrationswerte (EC50) Sofosbuvir gegen Volllängen-Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a von HCV waren 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 und 0,04 Mikromol bzw. EU-Werte50 Sofosbuvir gegen chimäre Replicons des Genotyps 1b, die die NS5B-Sequenzen aus den Genotypen 2b, 5a oder 6a tragen, war 0,014-0,015 μmol. EU-Durchschnitt50± Standardabweichung (SD) von Sofosbuvir für chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen von klinischen Isolaten tragen, war (0,068 ± 0,024) μmol für Genotyp 1a, (0,11 ± 0,029) μmol für Genotyp 1b, (0,035 ± 0,018) μmol für Genotyp 2 und (0,085 ± 0,034) μmol für Genotyp 3a. Die in vitro antivirale Aktivität von Sofosbuvir in Bezug auf weniger häufig angetroffene Genotypen 4, 5 und 6 war ähnlich derjenigen in Bezug auf die Genotypen 1, 2 und 3.

Es gab keine signifikante Veränderung der antiviralen Aktivität von Sofosbuvir in Gegenwart von 40% humanem Serum.

In der Zellkultur. Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war mit der primären Mutation S282T in NS5B aller untersuchten Genotypen von HCV-Replikonen assoziiert (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a).

Ortsspezifische Mutagenese bestätigte, dass die S282T-Mutation in Replikons von 8 Genotypen für eine 2-18-malige Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und eine Abnahme der Replikationsfähigkeit des Virus um 89-99% im Vergleich zu dem entsprechenden Wildtyp-Virus verantwortlich war. Rekombinante NS5B-Polymerase aus den Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a, die die S282T-Substitution exprimieren, zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sofosbuvir (GS-461203) im Vergleich zu ähnlichen Wildtyp-Polymerasen.

In klinischen Studien. Von den 991 Patienten, die Sofosbuvir in klinischen Studien erhielten, wurden 226 Patienten wegen einer virologischen Ineffektivität oder einer frühen Beendigung der Verabreichung des untersuchten Arzneimittels und einer Konzentration von HCV-RNA> 1000 IE / ml zur Resistenzanalyse ausgewählt. Sequenzänderungen in NS5B im Vergleich zum Ausgangswert wurden in 225 von 226 Patienten mit tiefen Sequenzdaten (Analyse Schwelle 1%) von 221 dieser Patienten ausgewertet. Die S282T-Mutation, die für die Resistenz gegen Sofosbuvir verantwortlich ist, wurde bei keinem dieser Patienten durch die Deep-Sequencing-Methode oder die Populationssequenzierung nachgewiesen. Die S282T-Mutation in NS5B wurde bei einem einzelnen Patienten nachgewiesen, der eine Sofosbuvir-Monotherapie erhielt. Die S282T-Mutation, die über die nächsten 8 Wochen und 12 Wochen nach Beendigung der Therapie zum Wildtyp zurückkehrte, wurde nicht durch Tiefensequenzierung bestimmt.

Zwei Mutationen von NS5B, L159F und V321A wurden in Proben von mehreren Patienten mit HCV-Genotyp 3 während der Rückfallperiode nach Absetzen der Therapie in klinischen Studien bestimmt. Bei den Isolaten von Patienten mit solchen Mutationen wurden keine Veränderungen in der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin gefunden. Zusätzlich wurden die Mutationen S282R und L320F durch Tiefensequenzierung während der Behandlung bei einem Patienten mit einer partiellen Antwort auf die Therapie vor der Transplantation bestimmt. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist nicht bekannt.

Der Einfluss der ursprünglichen HCV-Polymorphismen auf die Wirksamkeit der Behandlung. Bei der Analyse der Wirkung von Baseline-Polymorphismen auf das Therapieergebnis wurde keine statistisch signifikante Beziehung zwischen dem Vorhandensein einer HCV-NS5B-Grundlinienvariante (S282T-Mutation) und der Wirksamkeit der Behandlung beobachtet.

Kreuzresistenz. HCV-Replicons, die die für die Resistenz gegen Sofosbuvir verantwortliche S282T-Mutation exprimieren, waren gegenüber anderen Wirkstoffklassen zur Behandlung von Hepatitis C vollständig empfindlich. Sofosbuvir blieb aktiv gegen Viren mit den Mutationen L159F und L320F im NS5B-Polymerasegen, die mit Resistenz gegen andere Nucleosid-Inhibitoren assoziiert sind. Sofosbuvir behielt seine Aktivität vollständig gegenüber Mutationen bei, die mit einer Resistenz gegenüber anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln mit verschiedenen Wirkmechanismen assoziiert sind, wie Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der NS5B-Polymerase, NS3-Proteaseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren.

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Studien mit 1568 Patienten im Alter von 19 bis 77 Jahren mit chronischer Hepatitis C (CHC), die durch die Genotyp-Viren 1 bis 6 verursacht wurden, untersucht.
Kinder Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Sofosbuvir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Keine Daten verfügbar.

Sofosbuvir ist eine Nukleotidsubstanz, die durch intensiven Stoffwechsel aktiviert wird. Der in Hepatozyten gebildete aktive Metabolit wird im Blutplasma nicht nachgewiesen. Der Hauptmetabolit (> 90%), GS-331007, ist inaktiv.

Absaugung Nach oraler Gabe wurde Sofosbuvir schnell resorbiert und Cmax im Blutplasma wurde in 0,5-2 h erreicht, unabhängig von der Größe der Dosis genommen. Mitmax der inaktive Metabolit (GS-331007) im Blutplasma wurde 2-4 Stunden nach der Einnahme von Sofosbuvir erreicht. Nach den Ergebnissen einer populationsbasierten Analyse von pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Genotypen 1-6 von HCV, die AUC-Werte 0-24 Sofosbuvir und inaktiver Metabolit (GS-331007) im Gleichgewichtszustand entsprachen 1010 bzw. 7200 ng · h / ml. Verglichen mit gesunden AUC-Freiwilligen 0-24 Sofosbuvir und inaktiver Metabolit (GS-331007) bei Patienten mit chronischer Hepatitis C waren um 57% höher bzw. um 39% niedriger.

Die Einnahme einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten, fettreichen Diät verlangsamte die Resorptionsrate von Sofosbuvir. Die Vollständigkeit der Resorption von Sofosbuvir nahm um etwa das 1,8-fache zu, mit einem leichten Effekt auf Cmax. Der Verzehr von fettreichen Lebensmitteln hatte keinen Einfluss auf die Exposition des inaktiven Metaboliten (GS-331007).

Verteilung Sofosbuvir ist kein Substrat für hepatische Transporter, einschließlich eines Anionen transportierenden Polypeptids (OATP) von 1 B 1 oder 1 B 3. Unter aktiver Sekretion durch die Nierentubuli ist der inaktive Metabolit (GS-331007) weder ein Substrat noch ein Inhibitor von Nierentransportern, einschließlich organischen Anionen (OAT) 1 oder 3 oder organische Kationen (OCT) 2, Multidrug-Resistenzproteine ​​(MRP2), P-gp, Brustkrebs-Resistenzproteine ​​(BCRP) oder MATE1-Trägerprotein.

Ungefähr 85% von Sofosbuvir binden an menschliche Plasmaproteine ​​(ex vivo-Daten), und die Bindung hängt nicht von seiner Konzentration im Bereich von 1-20 & mgr; g / ml ab. Der inaktive Metabolit (GS-331007) ist minimal an menschliche Plasmaproteine ​​gebunden. Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14 C-Sofosbuvir bei gesunden Probanden beträgt das Verhältnis von Radioaktivität zu 14 C im Blut / Plasma etwa 0,7.

Stoffwechsel. Sofosbuvir wird weitgehend in der Leber metabolisiert, um ein pharmakologisch aktives Nukleosid (Uridin) triphosphat-Analogon (GS-461203) zu bilden. Der Stoffwechselaktivierungsweg umfasst die sequentielle Hydrolyse des Moleküls mit Cathepsin A oder Carboxylesterase 1 und die Spaltung des Phosphoramidat-Nucleotid-bindenden Proteins 1 mit His-Tag-Triaden (HINT1), gefolgt von Phosphorylierung durch Pyrimidinnucleotid-Biosynthese. Dephosphorylierung führt zur Bildung eines Nucleosid-inaktiven (> 90%) Metaboliten, der nicht vollständig rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV besitzt. Sofosubvir und der inaktive Metabolit (GS-331007) sind weder Substrate noch Inhibitoren von UGT1A1 oder Cytochrom-Isoenzymen CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg 14 C-Sofosbuvir betrug die systemische Exposition von Sofosbuvir und einem inaktiven Metaboliten (GS-331007) ca. 4% bzw.> 90% der systemischen Exposition des arzneimittelbezogenen Materials (Summe der AUC von Sofosbuvir und seiner Metaboliten mit Molekulargewichtskorrektur)..

Schlussfolgerung. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg 14 C-Sofosbuvir betrug die mittlere Gesamtclearance der radioaktiven Dosis mehr als 92%, wobei etwa 80, 14 und 2,5% über die Nieren, den Darm bzw. die Lunge ausgeschieden wurden. Der größte Teil der von den Nieren ausgeschiedenen Sofosbuvir-Dosis war der inaktive Metabolit (GS-331007) (78%), während 3,5% als Sofosbuvir abgeleitet waren. Diese Daten zeigen, dass die renale Clearance der Hauptweg der Eliminierung des inaktiven Metaboliten (GS-331007) mit vorwiegend aktiver Sekretion ist. Durchschnittlicher t1/2 Sofosbuvir und ein inaktiver Metabolit (GS-331007) betragen 0,4 bzw. 27 Stunden.

Es wurde festgestellt, dass die AUC von Sofosbuvir und dem inaktiven Metaboliten (GS-331007) bei einer nüchternen Einnahme von Sofosbuvir in Dosen von 200 bis 400 mg fast proportional zur Dosis ist.

Spezielle Patientengruppen

Kinder Die pharmakokinetischen Parameter von Sofosbuvir und einem inaktiven Metaboliten (GS-331007) bei Kindern wurden nicht ermittelt.

Ältere Patienten. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zeigte sich, dass das Alter im Alter von 19 bis 75 Jahren keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Sofosbuvir und dem inaktiven Metaboliten hatte (GS-331007). In klinischen Studien war die Ansprechrate bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und bei jungen Patienten ähnlich.

Sex und Rasse. Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Sofosbuvir und dem inaktiven Metaboliten, abhängig vom Geschlecht und der Rasse der Patienten.

Nierenversagen Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Cl-Kreatinin> 80 ml / min), die nicht mit HCV infiziert sind, sind bei Niereninsuffizienz leichte, mittlere und schwere AUC vorhanden. 0 - inf Sofosbuvir war um 61, 107 und 171% höher und AUC 0 - inf inaktiver Metabolit (GS-331007) - um 55, 88 bzw. 451%. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion AUC 0 - inf Sofosbuvir war 28% höher, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse-Sitzung eingenommen wurde, und 60% höher, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse-Sitzung eingenommen wurde. AUC 0 - inf Ein inaktiver Metabolit (GS-331007) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz war nicht zuverlässig zu bestimmen. Die Daten zeigen jedoch bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bei Einnahme von Sofosbuvir 1 Stunde vor einer Hämodialyse-Sitzung bzw. 1 Stunde nach einer Hämodialyse-Sitzung eine mindestens 10-fache und 20-fache Zunahme der inaktiven Metabolitenexposition (GS-331007) im Vergleich zu Patienten mit normaler Funktion die Nieren.

Der wichtigste inaktive Metabolit (GS-331007) kann durch Hämodialyse effektiv entfernt werden (die Clearance beträgt etwa 53%). Nach einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung werden ca. 18% der akzeptierten Dosis ausgeschieden. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz müssen die Dosis nicht ändern. Die Sicherheit von Sofosbuvir wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und Nierenversagen im Endstadium nicht untersucht (siehe Gegenanzeigen).

Leberversagen. Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion AUC 0-24 Sofosbuvir war 126 und 143% höher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz, einer AUC 0-24 inaktiver Metabolit (GS-331007) - um 18 bzw. 9%. Eine populationsbasierte Analyse der pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zeigte, dass Zirrhose keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Sofosbuvir und dem inaktiven Metaboliten hatte (GS-331007). Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz wird eine Änderung der Sofosbuvir-Dosis nicht empfohlen.

Die Beziehung der Pharmakokinetik / Pharmakodynamik. Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit der Behandlung in Form einer schnellen virologischen Reaktion mit der Höhe der Exposition von Sofosbuvir und einem inaktiven Metaboliten korreliert (GS-331007). Keiner dieser Parameter ist jedoch ein wichtiger Surrogatmarker für die Bewertung der Wirksamkeit (CB012) bei Anwendung einer therapeutischen Dosis von 400 mg.

Elektrophysiologie des Herzens. Die Wirkung von Sofosbuvir in einer Dosis von 400 und 1200 mg (3-mal höher als empfohlen) für das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten und aktiven (Moxifloxacin 400 mg) 4-stufigen klinischen Querschnittsstudie mit Einzeldosen bei 59 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis, die das empfohlene Maximum 3 Mal überschritt, hatte Sofosbuvir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Erhöhung des QTc-Intervalls.

Absorption. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und seinem ständig zirkulierenden Metaboliten (GS-331007) wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Nach oraler Verabreichung von Sofosbuvir Cmax ungefähr innerhalb von 0,5-2 Stunden erreicht, unabhängig von der Dosis. Cmax GS-331007 wurde im Bereich von 2-4 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde bei Patienten mit HCV-Genotyp 1-6, die Ribavirin (zusammen mit oder ohne Peginterferon) erhielten, die geometrische Mittelung im Gleichgewichtsstadium AUC 0-24 betrug 969 (N = 838) bzw. 6790 ng · h / ml für Sofosbuvir und GS-331007 (N = 1695). Im Vergleich zu gesunden Probanden, die Sofosbuvir als Monotherapie erhielten (N = 272), wurde bei Patienten, die mit HCV infiziert waren, AUC 0-24 Sofosbuvir war 60% höher und AUC 0-24 GS-331007 ist jeweils um 39% niedriger. Die AUC-Werte von Sofosbuvir und GS-331007 sind ungefähr proportional zur Dosis im Dosisbereich von 200-1200 mg.

Der Einfluss von Essen. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen signifikanten Effekt auf Cmax und AUC 0 - inf Sofosbuvir. Exposition GS-331007 war nicht von einer fettreichen Mahlzeit abhängig. So kann Sofosbuvir unabhängig von der Mahlzeit verwendet werden.

Verteilung Ungefähr 61-65% Sofosbuvir binden an menschliche Plasmaproteine ​​und diese Bindung hängt nicht von einer Konzentration im Bereich von 1-20 & mgr; g / ml ab. Die Bindung von GS-331007 an menschliche Plasmaproteine ​​war minimal. Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14 C-Sofosbuvir bei gesunden Freiwilligen betrug das Plasma-Blut-Verhältnis für 14 C-Sofosbuvir mit einer radioaktiven Markierung etwa 0,7.

Stoffwechsel. Sofosbuvir wird in der Leber intensiv metabolisiert, um ein pharmakologisch aktives Triphosphat-Nukleosid-Analogon GS-461203 zu bilden. Metabolisches Aktivierungspfad umfasst sequentielle Hydrolyse der Estereinheit der Carboxylgruppe, katalysiert durch Cathepsin A oder menschliches Carboxylesterase und Spaltung von Phosphoramidat nukleotidsvyazyvayuschim 1-Protein mit Histidin Triaden (Hint1) mit nachfolgender Phosphorylierung von Pyrimidin-Nukleotid-Biosyntheseweg. Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effektiv phosphoryliert werden kann und in vitro inaktiv für HCV ist.

Nach einer einzigen Anwendung von 400 mg von 14 C-Sofosbuvir systemischer Exposition (korrigierter größten Molekulargewicht Sofosbuvir und alle seiner Metaboliten Wert AUC) Sofosbuvir und GS-331007 betrug etwa 4 und> 90% der Radioaktivität aller Metaboliten und unveränderten Sofosbuvir.

Beseitigung Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14 C-Sofosbuvir betrug die durchschnittliche Dosiserholung> 92%, inkl. im Urin sind Kot und ausgeatmete Luft ca. 80, 14 und 2,5%. Der Hauptteil der im Urin nachgewiesenen Dosis war GS-331007 (78%), während unverändertes Sofosbuvir 3,5% betrug. Diese Daten legen nahe, dass die renale Clearance der Hauptausscheidungsweg für GS-331007 ist. Mittleres Terminal T1/2 Sofosbuvir und GS-331007 betrugen 0,4 bzw. 27 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Rennen Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte bei Personen, die mit HCV infiziert waren, die Zugehörigkeit zu einer bestimmten Rasse keinen signifikanten klinischen Effekt auf die Exposition von Sofosbuvir und GS-331007.

Paul Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 bei Männern und Frauen gefunden.

Kinder Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten. Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse gab es bei HCV-infizierten Personen im Alter von 19-75 Jahren keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Exposition von Sofosbuvir und GS-331007.

Nierenversagen Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde bei Patienten ohne HCV-Infektion mit einer leichten (GFR 50-2) moderaten (GFR 30-2), schweren (GFR 2) und terminalen (Hämodialyse erfordernden) Niereninsuffizienz nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR> 80 ml / min / 1,73 m2), AUC 0 - inf Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz war 61, 107 und 171% höher und AUC 0 - inf GS-331007 - 55, 88 bzw. 451% mehr. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, AUC 0 - inf Sofosbuvir und GS-331007 waren 28 und 1280% höher, wenn sie 1 Stunde vor der Hämodialyse eingenommen wurden, und 60 und 2070% höher, wenn sie 1 Stunde nach der Hämodialyse eingenommen wurden. Eine Hämodialysesitzung, die 4 Stunden dauerte, entfernte ungefähr 18% der genommenen Dosis. Bei Patienten mit schwacher oder mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Sofosbuvir bei Patienten mit schwerem oder terminalem Nierenversagen wurde nicht nachgewiesen, und es gibt keine Empfehlungen für die Dosierung dieser Patientengruppen.

Leberversagen. Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde nach 7-tägiger Anwendung in einer Dosis von 400 mg bei HCV-infizierten Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen B und C) untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion, AUC 0-24 Sofosbuvir war 126 und 143% höher mit mäßiger und schwerer Leberinsuffizienz, während für GS-331007 dieser Indikator 18 bzw. 9% höher war. Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die Zirrhose bei HCV-infizierten Patienten keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Sofosbuvir und GS-331007. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz wird eine Dosisanpassung von Sofosbuvir nicht empfohlen.

Verwendung der Substanz Sofosbuvir

Behandlung von chronischer Hepatitis C bei erwachsenen Patienten in Kombination mit anderen Medikamenten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Sofosbuvir, Schwangerschaft, Kinder unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht erwiesen), schwere Niereninsuffizienz (Cl Kreatinin 1 (12 Wochen, N = 650), Sofosbuvir + Ribavirin 1 (24 Wochen, N = 250), Peginterferon alfa + Ribavirin 2 (24 Wochen, N = 243) und Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin 1 (12 Wochen, N = 327)

Erhöhte Ermüdung: 24, 38, 30, 55 und 59%.

Kopfschmerz: 20, 24, 30, 44 und 36%.

Übelkeit: 18, 22, 13, 29 und 34%.

Schlaflosigkeit: 4, 15, 16, 29 und 25%.

Jucken: 8, 11, 27, 17 und 17%.

Anämie: 0, 10, 6, 12 und 21%.

Asthenie: 3, 6, 21, 3 und 5%.

Ausschlag: 8, 8, 9, 18 und 18%.

Verminderter Appetit: 10, 6, 6, 18 und 18%.

Schüttelfrost: 1, 2, 2, 18 und 17%.

Grippe-ähnliches Syndrom: 3, 3, 6, 18 und 16%.

Fieber: 0, 4, 4, 14 und 18%.

Durchfall: 6, 9, 12, 17 und 12%.

Neutropenie: 0, 1 Patienten erhielten eine auf das Körpergewicht angepasste Dosis von Ribavirin (1000 mg / Tag für das Körpergewicht) 2 Patienten erhielten unabhängig vom Körpergewicht 800 mg / Tag Ribavirin.

In den Gruppen, die Sofosbuvir verwendeten, waren die meisten der oben aufgeführten Nebenwirkungen mit Ausnahme von Anämie und Neutropenie Schweregrad 1.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit einer Frequenz von 1 festgestellt (12-wöchige, N = 647), Sofosbuvir Ribavirin 1 (Woche 24, N = 250), Peginterferon alfa und Ribavirin 2 (Woche 24, N = 242) und Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin 1 (12 Wochen, N = 327).

Hb 9/1 - 1, 9/1 - 0, 9/1 - 3, 9/1 - 0, 0, 0, 0 und 0%.

1 Patienten erhielten eine korrigierte Ribavirindosis (1000 mg / Tag Körpergewicht). Die Patienten erhielten unabhängig vom Körpergewicht 800 mg / Tag Ribavirin.

Erhöhte Bilirubinkonzentration

Eine Erhöhung der Konzentration von Gesamt-Bilirubin> 2,5 × ULN nicht in jedem Teilnehmer in der Gruppe beobachtet Empfangen Sofosbuvir + Peginterferon alfa und Ribavirin für 12 Wochen, wurde in den Gruppen 1, 3 und 3% der Teilnehmer beobachtet behandelt mit Peginterferon alfa und Ribavirin in für 24 Wochen, Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen und Sofosbuvir + Ribavirin für 24 Wochen. Der Bilirubinspiegel erreichte während der ersten 1-2 Wochen der Behandlung ein Maximum und nahm anschließend ab und kehrte in der 4. Woche nach Absetzen der Behandlung auf seinen ursprünglichen Wert zurück. Ein Anstieg der Bilirubinkonzentration war nicht mit einem Anstieg der Transaminasen verbunden.

Kreatinkinase-Konzentration erhöht

Die Kreatinkinase-Spiegel wurden in klinischen Studien mit FISSION und NEUTRINO untersucht. Einzelne Fälle von asymptomatischer Erhöhung der Kreatinkinase ≥ 10 × VGN wurden in weniger als 1 beobachtet; 1 und 2% der Teilnehmer in Gruppen mit Peginterferon alfa + Ribavirin für 24 Wochen, Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin für 12 Wochen bzw. Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen.

Lipase-Erhöhung

Einzelne Fälle einer asymptomatischen Erhöhung des Lipasespiegels> 3 × VGN wurden in weniger als 1 beobachtet; 2; 2 und 2% der Teilnehmer in den Gruppen Sofosbuvir + Peginterferon alfa und Ribavirin für 12 Wochen, Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen, Sofosbuvir + Ribavirin für 24 Wochen und Peginterferon alfa und Ribavirin für 24 Wochen empfangen, respectively.

Patienten mit HCV und HIV-1 Co-Infektion

Sofosbuvir wurde in Kombination mit Ribavirin bei 223 Patienten mit HCV- und HIV-1-Koinfektion angewendet. Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir bei koinfizierten Patienten war ähnlich dem bei Patienten, die nur mit HCV infiziert waren. Bei 30 von 32 (94%) Patienten, die Atazanavir als Bestandteil der antiretroviralen Therapie erhielten, war eine Zunahme der Gesamt-Bilirubin-Konzentration (Schweregrad 3 oder 4) zu beobachten. Keiner dieser Patienten hatte eine gleichzeitige Erhöhung der Transaminasenspiegel. Bei Patienten, die Atazanavir nicht erhielten, wurde bei 2 (1,5%) Personen eine Erhöhung der Gesamtbilirubinkonzentration auf den 3. oder 4. Schweregrad beobachtet, was der Häufigkeit dieser Nebenwirkung ähnlich war, die in der 3. Phase einer klinischen Studie beobachtet wurde. Sofosbuvir + Ribavirin bei Patienten, die nur mit HCV infiziert sind.

In der Zeit nach der Auflösung von Sofosbuvir für medizinische Zwecke wurden die folgenden Nebenwirkungen identifiziert. Da diese Daten auf freiwilliger Basis von einer Population einer nicht spezifizierten Größe erhalten wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit realistisch einzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Herzerkrankungen. Bei Patienten, die Amiodaron erhielten und die Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln zur direkten Behandlung von HCV begonnen hatten, kam es zu schweren symptomatischen Bradykardien (siehe "Vorsichtsmaßnahmen" und "Wechselwirkungen").

Interaktion

Sofosbuvir ist ein Substrat des Trägers P-gp und BCRP, während sein inaktiver Metabolit (GS-331007) dies nicht tut. PM - leistungsstarke Induktoren von P-gp im Darm (zum Beispiel Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin) - kann die Plasmakonzentration Sofosbuvir, was zu einer Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit reduzieren, daher sollten sie verwendet werden, nicht gleichzeitig mit Sofosbuvir (siehe „Contra“ und „Maßnahmen. Vorsichtsmaßnahmen "). Die kombinierte Verwendung von Sofosbuvir mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von P-gp und / oder BCRP sind, kann die Konzentration von Sofosbuvir im Plasma erhöhen, ohne gleichzeitig die Konzentration des inaktiven Metaboliten zu erhöhen (GS-331007). Somit kann Sofosbuvir gleichzeitig mit Inhibitoren von P-gp und / oder BCRP verwendet werden.

Sofosbuvir und ein inaktiver Metabolit (GS-331007) sind keine Inhibitoren von P-gp und BCRP, daher ist eine Erhöhung der Exposition von Arzneimitteln, die Substrate dieser Träger sind, nicht zu erwarten.

Intrazelluläre Aktivierung des Metabolismus von Sofosbuvir wird durch Hydrolase mit geringer Affinität und hoher Aktivität sowie durch Nukleotidphosphorylierung vermittelt, was die kombinierte Verwendung anderer Medikamente praktisch nicht bewirkt.

Im Folgenden finden Sie Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen von Sofosbuvir mit Begleitmedikamenten (Fälle, in denen mit 90% CI korrigierte mittlere geometrische Mittelwerte nach der Methode der kleinsten Quadrate (GLSM) für AUC, C, berechnet wurdenmax und Cmin wurde im Vergleich zu den vorgegebenen Äquivalenzgrenzen nicht geändert, erhöht oder verringert). Die Liste der enthaltenen Begleitdrogen ist unvollständig.

Das durchschnittliche Verhältnis (90% CI) der Parameter der Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit / ohne Sofosbuvir und das durchschnittliche Verhältnis der Parameter der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit / ohne gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln wurden geschätzt. Kein Effekt - 1.

Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

Modafinil (Analeptik): Interaktion wurde nicht untersucht. Eine Reduktion von Sofosbuvir und GS-331007 wird angenommen. Vielleicht eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Sofosbuvir. Eine solche kombinierte Verwendung wird nicht empfohlen.

Amiodaron (Antiarrhythmikum): Interaktion wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Amiodaron ist nur in Ermangelung von alternativen Behandlungen zulässig. Bei der Anwendung von Amiodaron in Kombination mit der Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir wird eine besonders sorgfältige Überwachung empfohlen (siehe "Nebenwirkungen" und "Vorsichtsmaßnahmen").

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Oxcarbazepin (Antikonvulsiva): Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine Reduktion von Sofosbuvir und GS-331007 wird angenommen. Vielleicht eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Sofosbuvir, wenn es zusammen mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin angewendet wird. Sofasbuvir sollte nicht in Kombination mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin, starken P-gp-Induktoren im Darm, angewendet werden.

Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin (Ansamycine): Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine Reduktion von Sofosbuvir und GS-331007 wird angenommen. Vielleicht eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Sofosbuvir bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifabutin oder Rifapentin. Eine solche kombinierte Verwendung wird nicht empfohlen. Sofasbuvir sollte nicht in Verbindung mit Rifampicin - einem starken Induktor von P-gp im Darm - verwendet werden.

Hypericum perforatum: Hypericum perforatum: Interaktion wurde nicht untersucht. Eine Reduktion von Sofosbuvir und GS-331007 wird angenommen. Sie sollten Sofosbuvir nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln einnehmen, die Johanniskraut enthalten - ein starker Induktor von P-gp im Darm.

Boseprevir, Telaprevir (HCV-Proteaseinhibitoren): Interaktion wurde nicht untersucht. Es wird angenommen, dass die Konzentration von Sofosbuvir in Kombination mit Telaprevir ansteigt. Es besteht keine Absicht, die Konzentration von Sofosbuvir bei gleichzeitiger Anwendung von Boceprevir zu ändern und die Konzentration von GS-31007 bei gleichzeitiger Anwendung mit Telaprevir oder Boceprevir zu ändern. Es liegen keine Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen von Sofosbuvir mit Boceprevir oder Telaprevir vor.

Methadon (narkotisches Analgetikum), Erhaltungstherapie von 30 bis 130 mg / Tag (Äquivalenzgrenze von 70-143%). Bei der kombinierten Anwendung von Sofosbuvir mit Methadon ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Methadon nicht erforderlich.

- R-Methadon. Keine Änderung Cmax - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), Cmin - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-Methadon. Keine Änderung Cmax - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (Vergleich basierend auf historischen Kontrollen). Verringern Sie Cmax - 0,95 (0,68; 1,33), Zunahme der AUC - 1,3 (1; 1,69), Cmin - keine Daten

- GS-331007 (Vergleich basierend auf historischen Kontrollen). Verringern Sie Cmax - 0,73 (0,65; 0,83), keine Änderungen AUC - 1,04 (0,89; 1,22), Cmin - keine Daten

Immunsuppressiva (Bioäquivalenzgrenze 80-125%)

Cyclosporin, Einzeldosis von 600 mg. In Kombination mit Sofosbuvir Ciclosporin ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Cyclosporin nicht erforderlich.

- Cyclosporin. Keine Änderung Cmax - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), Cmin - keine Daten

- Sofosbuvir. Erhöhe Cmax - 2,54 (1,87; 3,45), ein Anstieg der AUC - 4,53 (3,26; 6,3), Cmin - keine Daten

- GS-331007. Verringern Sie Cmax - 0,6 (0,53; 0,69), keine Änderungen AUC - 1,04 (0,9; 1,2), Cmin - keine Daten

Tacrolimus, Einzeldosis von 5 mg. In Kombination mit Sofosbuvir Tacrolimus ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tacrolimus nicht erforderlich.

- Tacrolimus. Verringern Sie Cmax - 0,73 (0,59; 0,9), keine Änderungen AUC - 1,09 (0,84; 1,4), Cmin - keine Daten

- Sofosbuvir. Verringern Sie Cmax - 0,97 (0,65; 1,43), Zunahme der AUC - 1,13 (0,81; 1,57), Cmin - keine Daten

- GS-331007. Keine Änderung Cmax - 0,97 (0,83; 1,14), keine Veränderung AUC - 1 (0,87; 1,13), Cmin - keine Daten

Antivirale Medikamente zur Behandlung von HIV - Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Äquivalenzgrenze von 70-143%)

Efavirenz, 600 mg 1 Mal pro Tag (in Form des Medikaments Atripla). In Kombination mit Sofosbuvir Efavirenzom Dosiskorrektur von Sofosbuvir oder Efavirenz ist nicht erforderlich.

- Efavirenz. Keine Änderung Cmax - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), Cmin - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Verringern Sie Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), keine Änderung der AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - keine Daten

- GS-331007. Verringern Sie Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), keine Änderungen AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - keine Daten

Emtricitabin, 200 mg 1 Mal pro Tag. Bei kombinierter Anwendung von Sofosbuvir mit Emtricitabin ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Emtricitabin nicht erforderlich.

- Emtricitabin. Keine Änderung Cmax - 0,97 (0,88; 1,07), AUC - 0,99 (0,94; 1,05), Cmin - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Verringern Sie Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), keine Änderung der AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - keine Daten

- GS-331007. Verringern Sie Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), keine Änderungen AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - keine Daten

Tenofovir, 300 mg 1 Mal pro Tag. In Kombination mit Sofosbuvir Tenofovir ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tenofovir nicht erforderlich.

- Tenofovir Erhöhe Cmax - 1,25 (1,08; 1,45), keine Veränderung der AUC - 0,98 (0,91; 1,05), Cmin - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Verringern Sie Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), keine Änderung der AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - keine Daten

- GS-331007. Verringern Sie Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), keine Änderungen AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - keine Daten

Rilpivirin, 25 mg 1 Mal pro Tag. In Kombination mit Sofosbuvir Rilpivirin ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Rilpivirin nicht erforderlich.

- Rilpivirin. Keine Änderung Cmax - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02; 1,09), Cmin - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Erhöhe Cmax - 1.21 (0.9; 1.62), keine Änderungen AUC - 1.09 (0.94; 1.27), Cmin - keine Daten

- GS-331007. Keine Änderung Cmax - 1,06 (0,99; 1,14), AUC - 1,01 (0,97; 1,04); Cmin - keine Daten

Antivirale Medikamente zur Behandlung von HIV - HIV Protease Inhibitoren (Äquivalenzgrenze von 70-143%)

Darunavir, verstärkt mit Ritonavir, 800/100 mg 1 Mal pro Tag. In Kombination mit Sofosbuvir Darunavir ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Darunavir (verstärkter Ritonavir) nicht erforderlich.

- Darunavir. Keine Änderung Cmax - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Erhöhe Cmax - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12; 1,59); Cmin - keine Daten

- GS-331007. Keine Änderung Cmax - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); Cmin - keine Daten

Antivirale Medikamente zur Behandlung von HIV - Integrase-Inhibitoren (Äquivalenzgrenze von 70-143%)

Raltegravir, 400 mg 1 Mal pro Tag. In Kombination mit Sofosbuvir Raltegravir ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Raltegravir nicht erforderlich.

- Raltegravir. Verringern Sie Cmax - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Keine Änderung Cmax - 0,87 (0,71; 1,08), AUC - 0,95 (0,82; 1,09); Cmin - keine Daten

- GS-331007. Keine Änderung Cmax - 1,09 (0,99; 1,2); AUC - 1,03 (0,97; 1,08); Cmin - keine Daten

Norgestimat / Ethinylestradiol. In Kombination mit Sofosbuvir Norgestimat / Ethinylestradiol ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Norgestimat / Ethinylestradiol erforderlich.

Möglicherweise signifikante Arzneimittelwechselwirkungen

Sofosbuvir ist ein Substrat von P-gp und BCRP, während sein Hauptmetabolit, CS331007, dies nicht tut. Arzneimittel, die P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Rifampicin oder Johanniskraut), können die Konzentration von Sofosbuvir im Blutplasma reduzieren, was zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung führt. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir nicht empfohlen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Nachfolgend finden Sie Informationen über die möglichen Wechselwirkungen von Sofosbuvir, die Liste der Medikamente ist unvollständig (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Amiodaron (Antiarrhythmika). Die Wirkung auf die Konzentration von Amiodaron und Sofosbuvir ist nicht bekannt. Die kombinierte Anwendung von Amiodaron mit Sofosbuvir in Kombination mit anderen direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen kann zu schwerer symptomatischer Bradykardie führen. Der Mechanismus dieser Aktion ist unbekannt. Die kombinierte Anwendung von Amiodaron mit Sofosbuvir in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen mit direkter Wirkung wird nicht empfohlen, wenn eine solche kombinierte Anwendung erforderlich ist, wird eine Überwachung der Herztätigkeit empfohlen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen" und "Nebenwirkungen").

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Oxcarbazepin (Antikonvulsiva). Die Konzentration von Sofosbuvir und CS331007 im Plasma nimmt ab. Die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Carbamazepin, Finitoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin soll die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir reduzieren. Kombinierter Gebrauch wird nicht empfohlen.

Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin (anti-mykobakterielle Medikamente). Die Konzentration von Sofosbuvir und CS331007 im Plasma nimmt ab. Es wird davon ausgegangen, dass die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Rifabutin oder Rifapentin zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir führt. Kombinierter Gebrauch wird nicht empfohlen. Die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Rifampicin, einem P-gp-Induktor im Darm, wird nicht empfohlen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Die Konzentration von Sofosbuvir und CS331007 im Plasma nimmt ab. Die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir und Hypericum perforatum - P-gp-Induktor im Darm wird nicht empfohlen.

Tipranavir / Ritonavir (HIV-Proteaseinhibitoren). Die Konzentration von Sofosbuvir und CS331007 im Plasma nimmt ab. Es wird erwartet, dass die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Tipranavir / Ritonavir die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir verringert. Kombinierter Gebrauch wird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Sofosbuvir haben

Neben Drogen oben wurden in klinischen Studien Sofosbuvir Interaktion mit folgenden Medikamenten Korrekturdosis aufgeführt ausgewertet ist nicht erforderlich: Cyclosporin, Darunavir / Ritonavir, Efavirenz, Methadon, orale Kontrazeptiva, Raltegravir, Rilpivirin, Tacrolimus und Tenofovir Disoproxil Fumarat.

Überdosierung

Die größte dokumentierte Dosis von Sofosbuvir war eine einzelne, super-therapeutische Dosis von 1200 mg, die bei 59 gesunden Probanden angewendet wurde. Während diese Dosis erhalten wurde, gab es keine unerwarteten NLPs, alle identifizierten NLR waren in ihrer Häufigkeit und Schwere ähnlich denen bei den Placebo und Sofosbuvir Patienten (400 mg).

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Sofosbuvir. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf den rechtzeitigen Nachweis von Toxizitätszeichen überwacht werden.

Behandlung: beinhaltet allgemeine unterstützende Maßnahmen, inkl. Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Zustands des Patienten. Die Hämodialyse kann den wichtigsten inaktiven Metaboliten (GS-331007) effektiv aus dem Blut entfernen (53% Clearance). Eine Hämodialysesitzung, die 4 Stunden dauerte, entfernte 18% der eingenommenen Dosis von Sofosbuvir.

Verabreichungsweg

Vorsichtsmaßnahmen für die Substanz Sofosbuvir

Allgemein. Sofosbuvir wird nicht als Monotherapie empfohlen, es sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von CHC angewendet werden. Wenn Sie die Einnahme anderer Arzneimittel abbrechen, die in Kombination mit Sofosbuvir verschrieben werden, sollte die Behandlung ebenfalls eingestellt werden. Bevor Sie mit der Einnahme von Sofosbuvir beginnen, sollten Sie die Anweisungen für die gleichzeitige Anwendung mit Medikamenten sorgfältig lesen.

Bradykardie und Herzblock. Es wurde über die Entwicklung von schwerer Bradykardie und Herzblockade unter Verwendung einer Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir in Kombination mit Amiodaron und / oder anderen Arzneimitteln, die die Herzfrequenz verlangsamen, berichtet. Der Mechanismus der Entwicklung dieser Reaktion ist nicht installiert.

In klinischen Studien zur Kombination von Sofosbuvir und direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln war die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron begrenzt. Nebenwirkungen bei der Behandlung mit dieser Kombinationstherapie auftreten, potenziell lebensbedrohliche, so dass die Verwendung von Amiodaron mit der Kombination Sofosbuvir und daklatasvira ist nur zulässig im Fall einer Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für alternative antiarrhythmische Therapie.

In den Fällen, in denen die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron erforderlich ist, wird zu Beginn der Behandlung mit einer Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen. Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung von Bradyarrhythmien sollten in einer entsprechend ausgestatteten Klinik 48 Stunden kontinuierlich überwacht werden.

Wenn bei Patienten, die zuvor Amiodaron eingenommen haben, eine Kombinationstherapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir begonnen werden muss, sollte eine entsprechende Überwachung für diejenigen durchgeführt werden, die in den letzten Monaten Amiodaron abgesetzt haben Amiodaron hat ein langes T1/2.

Alle Patienten, die eine Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir zusammen mit Amiodaron einnehmen, sollten über die Symptome von Bradykardie und Herzblockade und die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Behandlung bei Auftreten solcher Symptome gewarnt werden.

Patienten mit chronischen Hepatitis C-Genotypen 1, 4, 5 und 6, die zuvor behandelt wurden. Es wurden keine klinischen Studien zu Sofosbuvir bei Patienten mit chronischen Hepatitis C-Genotypen 1, 4, 5 und 6, die zuvor eine Therapie erhielten, durchgeführt. Daher wurde die optimale Behandlungsdauer bei dieser Patientenpopulation nicht festgestellt.

Klinische Behandlung dieser Patienten erfordert Diskussion, möglicherweise in der Verlängerung Therapie über 12 bis 24 Wochen, vor allem für diejenigen Untergruppen von Patienten, die einen oder mehr Faktoren haben, die historisch mit einer niedrigeren Frequenz als Reaktion auf der Behandlung im Zusammenhang mit Interferonen (zum Beispiel Fibrose / Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, Negroid-Rasse, das Vorhandensein von Nicht-CC-Allelen des IL28B-Gens).

Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 5 oder 6. Die Datenmenge aus klinischen Studien zur Unterstützung der Anwendung von Sofosbuvir bei Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 5 oder 6 ist sehr begrenzt.

Behandlung von Patienten mit chronischen Hepatitis-C-Genotypen 1, 4, 5 und 6 ohne Interferon. Die Schemata der Sofosbuvir-Therapie ohne Interferon bei Patienten mit chronischen Hepatitis-C-Genotypen 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht untersucht. Die optimale Therapie und Dauer der Therapie wurde nicht festgelegt. Solche Therapien sollten nur bei Patienten angewendet werden, die eine Interferontherapie nicht vertragen oder nicht geeignet sind und dringend eine Behandlung benötigen.

Die kombinierte Einsatz mit anderen antiviralen direkt wirkenden Drogen Hepatitis C behandeln Sofosbuvir nur in Verbindung mit anderen antiviralen Medikamenten direkter Aktion verwendet werden, wenn die Vorteile dieser Kombination der Risiken überwiegen nach den verfügbaren Daten. Es liegen keine Daten vor, die die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir und Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Diese Kombination von Medikamenten wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung von Ribavirin. In Fällen, in denen Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa / Ribavirin, Frauen im gebärfähigen Alter gespeichert oder ihre Partner müssen eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung verwenden und nach seiner Fertigstellung für eine erforderliche Zeitdauer nach den Empfehlungen in der Anwendung von Ribavirin.

Gleichzeitige Verwendung mit P-gp-Induktoren. Arzneimittel, die starke Induktoren von P-gp im Darm sind (zum Beispiel Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin und Phenytoin), können erheblich die Konzentration Sofosbuvir im Blutplasma verringern, was wiederum die therapeutische Wirksamkeit Sofosbuvir reduziert. Solche Arzneimittel sollten nicht in Kombination mit Sofosbuvir angewendet werden.

Nierenversagen Die Sicherheit von Sofosbuvir wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Cl-Kreatinin 2) oder bei Nierenversagen im Endstadium, das eine Hämodialyse erfordert, nicht untersucht. Es gibt keine Empfehlungen für die Dosierung bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz. Zur Behandlung von Patienten mit Kreatinin Cl


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